Bağırsak Mikrobiyotası Pankreas Kanserine Umut Olabilir

Cell dergisinde 8 Ağustos'ta yayımlanan araştırmaya göre, uzun ve kısa ömürlü pankreas kanseri hastalarını, tümör mikrobiyomları ile ayırt etmek mümkün. Araştırmada aynı zamanda, uzun yaşayan pankreas kanseri hastalarının mikrobiyomları farelere aktarıldı ve fare modellerinin tümör mikrobiyomlarının değiştiği ve tümör büyümesinin baskılandığı görüldü. Kısaca bağırsak mikrobiyotası pankreas kanserine umut olabilir.

Pankreas Kanseri İstatistikleriyle Korkutuyor

Pankreas, hem sindirim sistemi enzimleri sentezleyen ekzokrin hücrelerden hem de kan şekerini düzenlemede görevli hormonları sentezleyen endokrin hücrelerden oluşmaktadır. Pankreas kanserlerinin %95'i, ekzokrin dokudaki hücrelerin düzensiz bölünüp çoğalmasıyla meydana gelen Pankreatik Duktal Adenokarsinom (PDAK) denilen alt tipidir. Pankreas kanserinin teşhisine ve tedavisine yönelik ilerlemeler olsa da istatistikler hala göz korkutuyor. Pankreas kanseri ilerleyene kadar kendini belli edecek semptomlar vermiyor bu yüzden de çoğunlukla ileri safhada teşhis ediliyor. Hastaların %80-90'ına cerrahi işlemin artık mümkün olmadığı zamanda tanı konuluyor ayrıca tanı konulan hastaların %24'ü 1 yıl yaşarken sadece %9'u 5 yıl yaşıyor. [1]

Bağırsak Mikrobiyotasının Çift Yönlü Rolü

Bağırsak mikrobiyotası genel olarak bakterilerden oluşur ama arke, virüs ve mantar da barındırmaktadır. İnsan bağırsağındaki mikroorganizma  sayısı, insan hücre sayısına göre 10 kat fazladır ve bağırsaklarımızdaki bu mikrobiyota yaklaşık olarak 2 kilogramdır. [2] Bağırsak mikrobiyotasının, vücudumuzun iç dengesinin sağlanmasında önemli bir yeri var. Mikrobiyota son zamanların oldukça popüler bir konusu ve kanser ile olan ilişkisi de araştırmalarda fazlasıyla ele alınıyor. Etkisi sadece lokal olarak sindirim sistemi kanserleri üzerine değil, birçok kanser türünde etkili olmasıyla da önem arz ediyor.

Bağırsak mikrobiyomunun çift yönlü rolü var, bileşimine göre tümörü baskılayabilir ya da tümöre neden olabilir.

Radyoterapi, kemoterapi ve immünoterapi hastaların bağırsak mikrobiyomunu değiştirebilir ve aynı zamanda mikrobiyom bileşimi de hastaların bu tedavilere olan cevabını etkileyebilir.

Örneğin, on yıldan uzun bir süre önce, National Cancer Institute antibiyotik uygulamasının, fare modellerinde, melanom (cilt kanseri) için adoptif immünoterapinin anti-tümör aktivitesini önemli ölçüde ortadan kaldırdığını gösterdi. [3] Ayrıca mikrop içermeyen veya bağırsak mikrobiyotaları antibiyotik ile temizlenen tümörlü fareler, kolerektal kanser için kullanılan Oksaliptatin adlı ilaca cevap vermemektedir. [4] Bir başka örnek ise, meme kanserli kadınların bağırsak mikrobiyota bileşimi sağlıklı kadınlara göre farklılık göstermektedir. Kalın bağırsaktaki bakteriyel bozulma sırasında, birçok bakteri artış göstermektedir ve bunun meme kanseri gelişiminde etkili olabileceği ileri sürülmektedir. [4]

Adoptif immünoterapi, hastaların kanserle savaşabilmesi için bağışıklık hücrelerinden olan T hücrelerinin hastalara verilmesidir. Genellikle T hücreleri hastanın kendi kanından ya da tümör dokusundan alınır, laboratuvarda çoğaltılır ve bağışıklık sistemini güçlendirmek için hastaya verilir.

Ağustos 2019'da Cell dergisinde yayımlanan araştırmaya göre [5] uzun ve kısa ömürlü pankreas kanseri hastalarını, tümör mikrobiyomları ile ayırt etmek mümkün. Araştırmada aynı zamanda, uzun  yaşayan pankreas kanseri hastalarının mikrobiyomları farelere aktarıldı ve fare modellerinin tümör mikrobiyomlarının değiştiği ve tümör büyümesinin baskılandığı görüldü.

Uzun ömürlü PDAK hastalarının tümör mikrobiyom çeşitliliği yüksek iken kısa ömürlü PDAK hastalarının tümör mikrobiyom çeşitliliği düşüktür. Tümör mikrobiyom çeşitliliği zengin olan hastalar, bağışıklık aktivitesi kazanmakta ve bu sayede tümörü baskılama yetenekleri artmaktadır.

Araştırmacılar, tümör mikrobiyom bileşiminin pankreas kanserine etkisini araştırmak için MD Anderson Cancer Center (MDACC) ve Johns Hopkins Hospital (JHH)'daki cerrahi müdahaleyle tümörü alınan hastaları Uzun Yaşayan PDAK Hastaları ve Kısa Yaşa Yaşayan PDAK Hastaları olmak üzere iki grupta inceledi. Bu araştırma öncelikle tömör mikrobiyomunun kanser üzerine etkisini içerdiğinden yaş, cinsiyet, antibiyotik kullanımı ve önceki tedaviler gibi faktörlerden bağımsız bir inceleme gerçekleştirildi.

Uzun Yaşayan Hastalar (UYH): 5 yıldan fazla yaşama süresi ve meydan yaşama süresi: 10,1 yıl

Kısa Yaşayan Hastalar (KYH): 5 yıldan az yaşama süresi ve medyan yaşama süresi: 1,6 yıl

16S rRNA Gen Dizi Analizi yöntemi ile uzun ve kısa yaşayan hastaların tümör mikrobiyom bileşimi karşılaştırıldı. Uzun yaşayan hastaların tümör mikrobiyom çeşitliliği yani mikrobiyotalarındaki var olan tür sayısı kısa yaşayan hastalara göre oldukça fazlaydı. Bu sonuçlardan sonra araştırmacılar, MDACC'deki verileri kullanarak tümör mikrobiyom çeşitliliği ile toplam yaşam süresi arasındaki ilişkiye odaklandı.

Mikrobiyom çeşitliliği fazla olan PDAK hastaların medyan yaşam süresi 9,66 yıl iken mikrobiyom çeşitliliği az olan hastaların medyan yaşam süresi 1,66 yıldı. Tümör mikrobiyom çeşitliliği yüksek olan hastalar daha uzun süre yaşıyordu.

MDACC ve JHH'deki verilerden yararlanan araştırmacılar uzun yaşayan PDAK hastalarında baskın olan üç bakteri cinsini –Pseudoxanthomonas, Saccharropolyspora ve Streptomyces– saptadı. Ayrıca Bacillus Clausii varlığının da PDAK hastaları için daha uzun bir yaşam süresi ile ilişkili olduğu bulundu.

Bazı tümörlerde, bağışıklık hücreleri olan ve Tümörü İnfiltre Eden Lenfositler olarak adlandırılan T hücreleri bulunabilmektedir. Araştırmacılar tümör bakterilerinin, immün tümör mikroçevrelerini değiştirebileceğini ve kanser üzerine etki edebileceği hipotezini ortaya attı. UYH'lerde CD8+ T hücreleri (T hücrelerinin alt grubu) KYH'lere göre daha yoğundu. Diğer bir yandan araştırmacılar, tümör mikrobiyom çeşitliliği ve UYH'lerde baskın olan üç cins bakteri (Saccharopolyspora, Pseudoxanthomonas ve Streptomyces) ile CD8+ T hücreleri arasında pozitif bir ilişki buldu.

Araştırmacılar sonrasında: “Bağırsak mikrobiyomu, tümör mikrobiyomunu değiştirebilir mi?” sorusunu sordu ve cerrahi işlemle tümörü alınan üç hastanın bağırsak, tümör ve bitişik dokudaki mikrobiyom bileşimini karşılaştırdı. Bağırsak mikrobiyomunun, tümör mikrobiyomunun yaklaşık %25'ini oluşturduğu bulunurken normal, bitişik dokuda böyle bir benzerlik saptanmadı. Buna dayanarak araştırmacılar, bağırsaktaki bakterilerin pankreatik tümörlerin kolonizasyonunda etkili olabileceğini ileri sürdüler.

Araştırma grubu, Fekal Mikrobiyota Transplantasyonu (FMT) ile ileri safha PDAK hastalarından (KYH), 5 yıldan fazla yaşayan PDAK hastalarından (UYH) ve sağlıklı kontrol grubu insanlardan (SKG) farelere mikrobiyota transferi yaptı. 5 hafta sonra bu üç grubun tümör büyümeleri karşılaştırıldı. KYH'nin mikrobiyota vericisi olduğu farelerde, diğer iki gruba göre, tümör büyümesinin belirgin şekilde azaldığı görüldü. Öte yandan KYH'nin mikrobiyota vericisi olduğu farelerin tümörü, SKG'nin verici olduğu farelerin tümörüne göre daha büyüktü. Uzun yaşayan PDAK hastalarının FMT-verici olduğu farelerde bağışıklık sistemi aktive olurken ileri safha PDAK hastalarının FMT-verici olduğu farelerde bağışıklık sistemi baskılanıyordu. Bağışıklık sisteminin aktive olmasının ise tümörün büyümesi üzerine engelleyici bir etkisi vardı.

Daha ileri araştırmalar ile mikrobiyota transferinin tümör baskılayıcı özelliği kullanılarak gelecekte FMT yöntemi pankreas kanserinde bir tedavi yöntemi olarak kullanılabilir.

Bilimle kalın!

Kaynaklar

1. Epidemiology of Pancreatic Cancer: Global Trends, Etiology and Risk Factors (doi: 10.14740/wjon1166)2
2. 20 Things you Didn't Know About the Human gut Microbiome (doi: 10.1097/JCN.0000000000000166)
3. The Influence of the Gut Microbiome on Cancer, Immunity, and Cancer Immunotherapy (doi: 10.1016/j.ccell.2018.03.015.)
4. Gut Microbiota and Cancer: From Pathogenesis to Therapy (doi: 10.3390/cancers11010038)
5. Tumor Microbiome Diversity and Composition Influence Pancreatic Cancer Outcomes ( doi.org/10.1016/j.cell.2019.07.008 )
6. Fecal Microbiota Transplantation (doi: 10.1001/jama.2017.6466)

Yazı Kapak Görseli: Medscape